L'absorption, la distribution, la biotransformation et l'élimination des substances toxiques. Les effets des substances toxiques sur les organes et les tissus. Les
mécanismes de toxicité et les facteurs qui influencent la réponse. Les processus et l'application des tests de toxicité. Les éléments d'éthique concernant l'utilisation des animaux pour les tests de toxicité).
L'absorption
Il y a trois façons pour un agent de traverser les membranes biologiques et d'être absorbé: la diffusion, le transport par protéines porteuses et le transport actif.
Les caractéristiques d'une molécule facilement absorbable: être liposoluble, petite et la moins ionisée possible.
Les produits toxiques sont absorbés aux sites qui sont exposés à l'environnement: le tractus digestif est un des sites les plus touchés, les voies respiratoires sont aussi importantes. La peau, les muqueuses, les paupières, les oreilles, les membranes vaginales et l'anus.
La distribution
Après avoir été absorbé, un produit toxique doit atteindre l'organe cible, mais l'organisme lui impose quatre types d'obstacles: le cycle entéro-hépatique (ex. empêche le méthyle mercure d'aller se loger dans le cerveau), des barrières à la diffusion (barrière entre le sang et le cerveau et le placenta), la liaison des produits toxiques à des protéines qui facilitent leur excrétion ou leur entreposage (les produits liposolubles comme le DDT dans les graisses et certains types d'ions dans les os).
L'élimination
Un produit toxique peut être éliminé dans sa forme originale ou sous forme de métabolite (produit de dégradation). Les molécules liposolubles et les grosses molécules passent dans le foie et sont éliminés dans les fèces par la bile. Les petites molécules et les molécules hydrophiles sont éliminées par les reins dans l'urine.
La biotransformation
Les produits toxiques peuvent subir des modifications de leur structure par l'action de diverses enzymes. Ceci augmente la vitesse d'élimination en augmentant la solubilité dans l'eau et le degré d'ionisation ainsi qu'une diminution de leur liaison aux protéines et de leur liposolubilité. Ces modifications peuvent mener soit à la détoxification, soit à la bioactivation. Le principal site de biotransformation est le foie.
Il y a 2 types de réactions:
1) les réactions de Phase 1: oxydation, réduction et hydrolyse (l'enzyme la plus importante ici est le cytochrome P-450 et il est inductif par les composés polaires, les hydrocarbures polycycliques et les stéroïdes; les MFO sont impliquées ici aussi;
2) les réactions de Phase 2: formation de glucuronide, méthylation, acétylation et glutathion, conjugaison d'acide aminé ou de sulfates.
Au niveau cellulaire les sites de transformation sont soit microsomales (P-450, MFO), soit non-microsomales (enzymes cytosoliques et mitochondriales).
Les facteurs qui affectent la variabilité dans la capacité de biotransformation sont: l'âge, l'induction enzymatique, la contamination environnementale, l'état nutritionnel, l'état de santé et les facteurs génétiques. Certains traits génétiques ralentissent la réponse du métabolisme face à certains produits toxiques.
Les effets toxiques: Les effets peuvent être locaux: ils agissent au point de contact: ils peuvent être systémiques: ils agissent après que la toxine ait été absorbée et se soit déplacée vers un organe-cible. Les effets peuvent être d'ordre fonctionnel (augmentation de BUN dans le sang, ou de SGPT au foie), d'ordre morphologique (nécrose ) ou d'ordre allergique (réaction de type antigène-anticorps).
Les mécanismes de toxicité et les facteurs qui influencent leurs réponses: La plupart des produits toxiques agissent au niveau cellulaire dont les cibles sont les acides nucléiques (ruptures des liens hydrogènes), les lipides et les protéines (inhibition d'enzymes). La réponse aux produits toxiques dépendent des espèces, du statut hormonal, du sexe et de l'âge. Quand plusieurs produits toxiques sont présents simultanément, il y a des interactions chimiques qui peuvent être de type additif synergique, de potentiation ou antagoniste.
Les tests de toxicité: On classe ces tests en trois groupes selon leur durée: aigu, sous-chronique (90jours) et chronique (jusqu'au dernier quart de l'espérance de vie; fait seulement avec des rongeurs). Le produit à tester doit être pur.
La voie d'administration d'un produit toxique est importante car elle doit être représentative de la voie d'absorption normale. Le véhicule utilisé pour l'administration du produit doit être non-toxique et ne doit pas être du DMSO non plus. On doit utiliser plus d'une espèce, les deux sexes et plusieurs concentrations du produit, un groupe témoin, une répartition aléatoire des individus et un protocole bien établi.
Les tests de toxicité aigu servent à établir le LD 50, soit la concentration où 50 % des animaux traités en meurent. Il existe aussi les études de fertilité et de tératologie (malformations sans atteinte au patrimoine génétique). Les tests de toxicité chronique impliquent un grand nombre d'animaux et coûtent très chers. Un examen approfondi de tous les tissus de l'animal est effectué à la mort de l'animal.