Parathion, malathion, ronnel, diazion, trichlorfon, dichlorvos.
A: Généralités:
Bien que leur structure chimique soit sensiblement différente, nous étudierons parallèlement les insecticides de la famille des ORGANO-PHOSPHORES et ceux de la famille des CARBAMATES. En effet, ces deux types de composés possèdent en commun des propriétés inhibitrices des cholinestérases sur lesquelles reposent leur activité immédiate mais également leur toxicité pour les animaux domestiques et l'homme; le tableau clinique qui en découle est pratiquement superposable dans les deux cas, puisqu'il résulte essentiellement de l'accumulation d'acétylcholine dans l'organisme.
Les insecticides organophosphorés sont généralement des esters de l'acide orthophosphorique (PO4H3). Sur le plan chimique, on peut les regrouper en 3 classes principales:
1) Phosphates;
2) Thionophosphates ou phosphorothioates;
3) Thionothiophosphates ou phosphorodithioates.
Les insecticides de la famille des carbamates sont des esters et amides de l'acide carbamique HOOC-NH2.
Leur structure générale est la suivante: ROOC-NH-R. Les insecticides carbamates ont une structure voisine de celle de l'ésérine (physostigmine) composé anticholinestérasique naturel d'origine végétale (Fève de Calabar) qui a servi de point de départ à la synthèse de la série chimique.
B: Propriétés physiques et chimiques.
Les insecticides organophosphorés peuvent se présenter: a: sous la forme de solides cristallisés, blancs; b: ou sous la forme de liquides visqueux incolores ou ambrés.
Les dérivés soufrés présentent une odeur alliacée. Leur solubilité dans l'eau est très faible: ils sont par contre très solubles dans la plupart des solvants organiques et dans les lipides (ce qui explique leur pénétration percutanée). Leur volatilité est relativement élevée et permet une pénétration respiratoire, responsable d'assez nombreuses intoxications.
Le devenir dans l'organisme des insecticides organophosphorés et carbamates découle de : deux propriétés essentielles: a) Leur liposolubilité; b) Leur faible stabilité chimique. La liposolubilité conditionne le passage à travers les membranes biologiques, de structure lipoprotéinique et règle l'absorption et la distribution de ces composés. Les insecticides organophosphorés et carbamates pénètrent aisément par toutes les voies d'absorption : digestive, pulmonaire, cutanée. Le passage transcutané est utilisé pour le traitement de certaines parasitoses internes par application externe. La liposolubilité conditionne en partie la distribution dans l'organisme, notamment l'affinité des organophosphorés et carabamates pour les tissus riches en lipides: a) Le tissus nerveux (où ils exercent leur activité toxique aussi bien chez les invertébrés que chez les animaux supérieurs); b) le tissu adipeux avec un certain temps de latence (redistribution secondaire); c) le foie, où ils subissent des biotransformations en général intenses.
La faible stabilité chimique des insecticides organophosphorés et carbamates explique qu'ils vont subir dans l'organisme des réactions de biotransformations variées, rapides et intenses, qui aboutiront à une élimination rapide. Les deux principaux types de réactions sont: a) Des réactions d'oxydation; b) Des réactions d'hydrolyse. Les réactions d'oxydation s'effectuent surtout dans le foie, grâce aux systèmes enzymatiques microsomaux. Contrairement aux oxydations, les hydrolyses donnent naissance à des métabolites beaucoup moins toxiques que les composés de départ et constituent donc des réactions de détoxication vraie. Elles s'effectuent grâce à des estérases de différents types, ou à des amidases et se localisent surtout dans le foie, le plasma, et à moindre degré, dans le tube digestif. Des glucurono- et sulfo-conjugaisons peuvent s'effectuer sur les métabolites d'oxydation d'hydrolyse ou de réduction. Elles aboutissent en règle générale à une inactivation et à une élimination rapide des dérivés conjugués. Certaines variations d'observent dans la rapidité et l'intensité des réactions de biotransformation. L'élimination des insecticides organophosphorés et carbamates se fait essentiellement sous forme dégradée, les biotransformations augmentent considérablement l'hydrosolubilité. Elle se fait surtout par voie urinaire beaucoup moins par voie biliaire.
En résumé, le métabolisme des insecticides organophosphorés et carbamates est rapide et intense; ce sont par opposition aux insecticides organochlorés (DDT, lindane..) des composés non cumulatifs et facilement dégradés et éliminés. Ce qui explique:
a) Leur durée d'action relativement courte (ce qui n'est pas un avantage sur le plan économique;
b) La relative brièveté d'évolution des intoxications;
c) La faible toxicité à long terme;
d) Les taux, en général faibles, de résidus retrouvés dans l'alimentation. Ce qui justifie le remplacement des insecticides organochlorés par les insecticides organophosphorés et carbamates, aussi bien sur le plan phytosanitaire que sur le plan vétérinaire.
C) Les intoxications par les organophosphorés et des carbamates.
Les propriétés antiparasitaires des organophosphorés et des carbamates reposent sur: a) Leur liposolubilité: ils pénètrent facilement à travers la cuticule ou à travers la paroi digestive des insectes (de même qu'à travers la peau ou la muqueuse digestive des animaux supérieurs), jusqu'aux centres nerveux; b) Leurs propriétés anti-cholinestérasiques (voir plus loin: mécanisme d'action), responsables de la mort des parasites, mais également des intoxications observées.
Ces produits sont utilisés: a) en Agriculture pour: La protection des semences, traitement des cultures: légumes, fruits, céréales contre les insectes, acariens parfois nématodes; b) en usages sanitaires pour : La désinsectisation des locaux d'habitation et d'élevage (mouches, moustiques), la démoustication des gîtes à moustiques; c) en usages thérapeutiques pour des traitements antiparasitaires externes ou internes des animaux domestiques: - Traitements antiparasitaires externes; - Traitements antiparasitaires par voie systémique; - Traitements antiparasitaires internes par voie orale.
Les intoxications par les insecticides organophosphorés et carbamates peuvent s'observer chez toutes les espèces animales. Elles frappent surtout les ruminants, plus particulièrement les Bovins. Les animaux sauvages sont également souvent atteints. Les intoxications sont soit d'origine accidentelle, soit consécutives à un traitement antiparasitaire.
La toxicité aiguë des organophosphorés et des carbamates est extrêmement variable suivant le dérivé considéré. Sur la base des DL 50 per os chez le rat ( qui ne constituent que des ordre d'idée du risque toxique réel), on peut distinguer:
a) Des insecticides hautement toxiques (DL 50 Rat - 50 mg\kg), parmi les organophosphorés : Parathion, Mevinphos, Carbophénothion, Phorate, Dichlorvos... parmi les carbamates :Carbofuran, Aldicarbe.
b) Des insecticides moyennement toxiques (DL 50 Rat comprise entre 50 et 500 mg\kg parmi les organophosphorés :Crotoxyphos, Diméthoate, Fenthion; parmi les carbamates :Carbaryl, Propoxur
c) Des insecticides faiblement toxiques (DL Rat - 500mg\kg) parmi les organophosphorés :Malathion, Cruformate. Ces DL 50 ne constituent néanmoins que des points de repère; la sensibilité aux insecticides organophosphorés varie beaucoup suivant certains facteurs important à connaître. Les ruminants en particulier, se montrent plus sensibles que le Rat aux organophosphorés considérés comme peu toxiques (Malathion, Cruformate, Trichlorfon...).
Chez les carnivores, le chat présente une sensibilité supérieure par rapport au chien, d'où un dosage plus faible de l'insecticide organophosphoré dans les colliers insecticides ( 3 p. cent chez le chat contre 9 p. cent chez le chien). Une température élevée augmente le risque d'intoxication en raison: a) D'une volatilisation plus importante permettant une pénétration par voie respiratoire ( La volatilisation est en outre favorisée par une humidité faible de l'air ambiant); b) D'une augmentation de l'absorption percutanée de l'insecticide, ( La stagnation de l'air favorise également les intoxications, en réalisant une concentration locale plus élevée d'insecticide).
Sur le plan pratique, des locaux surchauffés, non ventilés, constituent donc des conditions favorisantes des accidents toxiques. Les insecticides organophosphorés et carbamates agissent en bloquant l'action de certains enzymes: les cholinestérases, qui effectuent l'hydrolyse de l'acétylcholine, médiateur chimique essentiel dans la transmission d'influx nerveux et médiateur du système para-sympathique. Les cholinestérases existent dans presque tous les tissus animaux, quelle que soit l'espèce. Elles appartiennent à deux groupes: a) Les cholinestérases vraies ou acétylcholinestérases (Enzyme très spécifiques, elles réalisent uniquement l'hydrolyse de l'acétylcholine; Elles se localisent essentiellement au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques, des jonctions neuro-musculaires des hématies); b) Les pseudo-cholinestérase ( Des enzymes plus spécifiques, elles hydrolysent non seulement l'acétylcholine, mais également d'autres esters de la choline. Elles se localisent surtout dans le système nerveux central et le plasma.
Certaines variations spécifiques s'observent dans la localisation et l'intensité de l'activité cholinestérasique; par exemple: chez la plupart des animaux domestiques, la majeure partie de l'activité cholinestérasique du sang se situe dans les hématies, alors que chez l'Homme, l'activité est aussi importante dans le plasma que dans les hématies.
Les cholinestérases catalysent l'hydrolyse de l'acétylcholine suivant la réaction:
Acétylcholine + H20 Cholinestérase> Choline + Acide acétique
Pour que cette action puisse s'effectuer, l'acétylcholine doit se fixer sur l'enzyme au niveau de 2 sites distincts:a) Un site anionique (charge négative); b) Un site cationique (charge positive) ou site estérasique. L'inhibition des cholinestérases par les organophosphorés ou les carbamates s'explique par le fait que ce composés sont, du fait d'une analogie structurale avec l'acétylcholine, capables de se fixer de manière très forte, quasi irréversible sur le site cationique des cholinestérases. Ce qui entraîne plus ou moins rapidement une accumulation d'acétylcholine qui ne peut plus être hydrolysée; et cette accumulation va déclencher les symptômes caractéristiques de l'intoxication par les organophosphorés ou les carbamates.
En fonction du temps d'apparition des symptômes et des doses absorbées, on peut distinguer 2 types d'intoxication d'importance inégale:
a) L'intoxication à court terme (aiguës ou suraiguës) survenant rapidement après l'exposition, ce sont les plus fréquents;
b) L'intoxication à long terme et les effets sont dus à la "toxicité retardée" des insecticides organophosphorés, beaucoup plus rares.
L'intoxication à court terme: L'accumulation d'acétylcholine induite par l'action anticholinestérasique de ces composés entraîne 3 types de manifestations (qui peuvent s'imbriquer les uns dans les autres): a) Le syndrome muscarinique, composé de troubles de type para-sympathomimétique; b) Le syndrome nicotinique; troubles neuro-musculaire en général plus tardifs; c) Les troubles du système nerveux central. L'évolution mortelle se fait en 1 à 5 jours, le plus souvent dans les 48 heures. Elle est due à une insuffisance respiratoire aiguë (hypoxie, asphyxie, coma) par paralysie spastique des muscles respiratoires, bronchostriction et parfois oedème pulmonaire. Les lésions sont peu importantes et non spécifiques: a) Une hypersécrétions salivaire, bronchique et digestive; b) Parfois, hémorragies diffuses cardiaques et digestives.
L'intoxication retardée: Divers types d'effets peuvent être observés, survenant plusieurs jours à plusieurs semaines après l'exposition: a) neurotoxicité retardée; b) réactions allergiques; c) Les effets embryotoxiques.
D) Le diagnostic.
Dans la majorité des cas, il est de type indirect, en raison de la dégradation rapide des organophosphorés et carbamates dans l'organisme. Il consiste à apprécier le degré d'inhibition des cholinestérases de l'animal suspect d'intoxication, en mesurant l'activité cholinestérasique: a) de l'encéphale; b) du sang (de préférence sur les hématies: culot de centrifugation ou caillot cardiaque. Cette mesure repose sur la réaction d'hydrolyse de l'acétylcholine:
Acétylcholine + H20 Cholinestérase> Choline + Acide acétique
E) Le traitement.
En relation directe avec le mécanisme d'action des organophosphorés et carbamates, le traitement spécifique s'effectue sur 2 fronts: a) Combattre les effets de l'accumulation de l'acétylcholine par l'administration d'atropine (sulfate), para-sympatholytique puissant, antagoniste compétitif au niveau des récepteurs muscariniques.
Sulfate d'atropine: 0,5 - 1 mg\kg: (1\4 en I.V. ; 3\4 SC - IM) à répéter toutes les 3-4 heures pendant 1-2 jours jusqu'à atropinisation (mydriase, sécheresse des muqueuses); b) Lever l'inhibition des cholinestérases par l'administration de réactivateurs des cholinestérases, molécules qui présentent une forte affinité pour les cholinestérases et porteuses d'un groupement fortement nucléophile capables de déplacer l'organophosphoré de sa liaison covalente avec l'enzyme; ce qui aboutit à la libération, à la réactivation des cholinestérases. On utilise essentiellement des composés de type oxime R-CH = N-OH, en particulier la pyridylaldoxime (PAM) ou pralidoxime (Contrathion). La posologie recommandée: 20 mg\kg IV 2 fois\jour.
Le traitement éliminatoire et symptomatique favorise l'élimination du toxique: a) décontamination de la peau (lavage); b) par L'administration de charbon activé; c) L'administration d'analeptiques cardio-respiratoires; d) En supprimant les convulsions éventuelles avec les barbituriques. Les phénothiaziniques sont à proscrire parcequ'ils retardent la dégradation hépatique et les morphiniques qui induisent une dépression respiratoire.
F) La prévention.
a) Éviter l'accès aux sources d'intoxications: stockage convenable des pesticides, empêcher l'accès des animaux aux cultures en vue de traitement ou récemment traitées.
b) Éviter les risques d'accidents thérapeutiques: se méfier des surdosages (marge de sécurité parfois faible) et des conditions favorisantes (atmosphère chaude).